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輕舉妄動，忠王李秀成趁機率兵突襲蘇、杭，取得空前勝利。

英法聯軍攻佔北京之後，清政府改變原先的強硬態度，由皇弟恭親王奕訢出面與英、法議和，達成割地、賠款、開放通商口岸、外國在北京設立使館、准許自由傳教等停戰條件，簽訂中英、中法《北京條約》，而九龍半島界限街以南就在這條約中割讓予英國。清朝與西方國家重修舊好，恢復和平。而天王洪秀全拒絕與西方國家建立合作關係，而且洪秀全的所謂基督教，被西方教會視為異端，因此西方國家傾向於支持清朝，與太平天國對抗。忠王李秀成佔領蘇州、杭州之後，準備進攻上海，而上海各國租界的領事和洋商，成立洋鎗隊保衛上海，擊退太平軍。此後，西方各國與清朝合作，對太平軍展開反擊。

正當清朝官兵在天津、北京戰場上接連慘敗，被英法聯軍擊潰；又在江南戰場上，被太平軍重挫，清朝官兵主力的八旗兵、綠營兵，以至蒙古騎兵，幾乎都潰不成軍。但由漢人地方士紳所組建的團練軍，亦即民兵，卻越戰越勇。團練軍之中，以曾國藩、左宗棠等湖南士紳所指揮的湘軍，以及李洪章、袁甲三等安徽、河南士紳指揮的淮軍實力最強大。忠王李秀成攻佔蘇州、杭州的同一時間，湘軍收復長江中游的戰略重鎮武漢、九江，並且奪得江西省以及安徽省南部，即黃山周邊的徽州、寧國等重地的控制權，曾國藩獲清朝任命為署理兩江總督，坐鎮黃山腳下的祁門縣，策劃進攻天京。淮軍亦聯同部分湘軍，進攻太平天國英王陳玉成所據守的安徽省中部廬州合肥、安慶。太平天國十一年，即公元1861年農曆七月底，安慶失陷，陳玉成精銳盡失，退守廬州，第二年年初，清軍包圍廬州，陳玉成被降將苗霈林出賣，成為清軍戰俘。陳玉成在清朝大臣勝保審問時，堅決表示「天朝恩重，不能投降」，「刀劍斧鉞，一人承擔」，最後被凌遲處死，終年二十六歲。

太平天國失去安慶、廬州合肥之後，長江中游戰略據點已經全部落入湘軍、淮軍手中，而長江航道，亦成為湘軍、淮軍的戰略